Uma plataforma tecnológica desenvolvida por pesquisadores brasileiros pode revolucionar o tratamento de doenças de pele como psoríase e vitiligo. O grupo, vinculado ao laboratório NanoGeneSkin, da Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto, fica desenvolvendo nanopartículas capazes de trazer moléculas de RNA terapêutico diretamente até as células cutâneas, silenciando com precisão molecular os genes responsáveis através da inflamação crônica.
Os avanços mais recentes na pesquisa foram mostrados durante a FAPESP Week Londres, que ocorre até amanhã (04/06) no Museu de Ciências (Science Museum), na capital britânica.
A investigação ocorre no âmbito do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) de Nanotecnologia Farmacêutica, financiado através da FAPESP e através do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
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“Iniciamos há 20 anos esse trabalho de pesquisa e adquirimos ao longo desse tempo experiência na obtenção e caracterização de nanopartículas lipídicas para liberar não só fármacos, mas também os RNAs de interferência [moléculas que interagem com os genes-alvo], com o objetivo de tratar doenças cutâneas crônicas, como a psoríase, o câncer de pele e o vitiligo”, falou à Agência FAPESP Maria Vitória Bentley, coordenadora do NanoGeneSkin e do INCT em Nanotecnologia Farmacêutica.
A psoríase afeta entre 2% e 3% dos cidadãos mundial – aproxamadamente 190 milhões de pessoas, das quais aproximadamente 5 milhões no Brasil. Trata-se de uma doença crônica, de base imunomediada e genética, ou seja, provocada por uma resposta exagerada do próprio sistema imunológico, com componentes hereditários. Ela se manifesta por machucados inflamatórias severas na pele, causadas através da produção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias – proteínas que funcionam como indicações de alarme do sistema imunológico e que, em excesso, causam danos ao próprio organismo. Uma das principais é o TNF-alfa. O vitiligo, por sua vez, leva à destruição dos melanócitos, as células responsáveis através da produção do pigmento (melanina) que dá cor à pele, resultando no branqueamento progressivo de regiões do corpo.
Ambas as condições compartilham uma característica que as torna alvos promissores para a terapia com RNA: existe genes específicos superexpressos, isto é, anormalmente ativos, que dirigem o processo patológico. “A gente entende quais são os alvos e usa um RNA complementar específico para silenciar a produção dessa citocina”, explicou Bentley.
Silenciamento de gene
O RNA (ácido ribonucleico) é uma molécula presente em todas as células vivas e desempenha papel central na produção de proteínas. Em linhas gerais, o DNA funciona como o manual de instruções do organismo, e o RNA mensageiro é a cópia desse manual que chega até as fábricas de proteínas da célula.
A abordagem central do grupo de pesquisa baseia-se no uso de RNA de interferência (siRNA) – moléculas sintéticas que atuam diretamente sobre o RNA mensageiro responsável através da produção das citocinas inflamatórias, degradando-o antes que a proteína nociva seja sintetizada. É como interceptar e destruir a ordem de fabricação antes que ela chegue à linha de montagem. O resultado é a redução de mediadores da inflamação a níveis basais de células sadias, sem a necessidade de remédios que atuem em todo o organismo e que, por isso, tendem a causar mais efeitos colaterais.
“É a nanomedicina de precisão”, resume Bentley. “Eu tenho um alvo específico e um RNA complementar para silenciar aquele gene que está superexpresso naquela doença.”
Mas carrear essas moléculas até as células-alvo da pele não é trivial. O RNA é quimicamente frágil, sendo degradado de forma rápida pelas enzimas do organismo. Além do que, a pele é uma barreira biológica efetivo, projetada para impedir exatamente o tipo de penetração que os pesquisadores precisam provocar.
A solução desenvolvida através do grupo foram nanopartículas de cristais líquidos – estruturas feitas de gorduras (lipídios) com planejamento interna altamente ordenada, semelhante à dos cristais, mas com a fluidez característica dos líquidos. Essa arquitetura singular permite encapsular o material genético, protegê-lo da degradação e melhorar tanto sua penetração através da pele quanto sua captação pelas células-alvo.
Durante de três linhas de pesquisa apresentadas por Bentley, o grupo demonstrou que essas nanopartículas são funcionais para o silenciamento gênico; que métodos físicos como a luz, num processo chamado fotoativação, podem potencializar a liberação do RNA dentro das células; e que é provável carrear simultaneamente múltiplos RNAs e até fármacos anti-inflamatórios convencionais numa mesma nanopartícula.
Essa última estratégia é particularmente relevante para a psoríase, uma doença com cascata inflamatória complicada, ou seja, uma reação em cadeia que envolve múltiplas proteínas e indicações celulares e, portanto, com vários alvos terapêuticos possíveis. “Temos uma nanopartícula funcional. Como a psoríase é muito complexa e tem vários alvos, o nosso objetivo é carrear RNAs para diferentes alvos e, às vezes, também um fármaco anti-inflamatório”, falou a pesquisadora.
Os resultados foram validados em modelos celulares – experimentos realizados com células cultivadas em laboratório – e em animais com machucados similares à da doença, induzidas experimentalmente.
Outras aplicações
O escopo do grupo vai além da psoríase. Pesquisas em andamento aplicam a mesma plataforma ao vitiligo – área para a qual o grupo já tem uma patente envolvendo RNA e nanopartículas – e à cicatrização de feridas crônicas, outro problema de saúde sem solução terapêutica completamente satisfatória.
Existe ainda uma frente que ultrapassa as doenças de pele: o desenvolvimento de uma nanoestrutura para entrega de mRNA – o tipo de RNA mensageiro que instrui as células a produzirem uma proteína específica – com potencial de uso em vacinas, incluindo uma vacina experimental contra o câncer. É o mesmo princípio que tornou as vacinas contra a COVID-19 da Pfizer e da Moderna possíveis: ao invés de introduzir o vírus no organismo, introduz-se somente a instrução genética para que o próprio corpo produza uma proteína característica do agente infeccioso ou do tumor, treinando assim o sistema imunológico a reconhecê-lo e combatê-lo.
Nos modelos animais testados através do grupo, animais imunizados com a formulação e em seguida expostos a células cancerosas apresentaram regressão ou não crescimento dos tumores. A tecnologia já despertou o interesse de empresas farmacêuticas.
“Em 2006 a descoberta da interferência do RNA recebeu o Prêmio Nobel. Em 2007 a gente já começou a desenvolver essas nanopartículas”, lembra Bentley, situando o pioneirismo do grupo no cenário nacional.
Com duas patentes depositadas e processos de escalonamento industrial em desenvolvimento – incluindo a liofilização, técnica que remove a água das formulações por congelamento a vácuo para prolongar seu período de validade e melhorar a comercialização –, o grupo já pensa além da prova de conceito científica.
“Se deu certo, como a gente vai viabilizar isso em forma de produto?”, resume Bentley. Essa é a pergunta que orienta os próximos passos dos pesquisadores. Empresas já demonstraram interesse em licenciar a tecnologia, e o grupo fica em conversas para avaliar os caminhos de translação clínica – o processo de trazer uma descoberta do laboratório até o paciente.
Fonte: ABCAgora .com .br